Viiruse eemaldamise valideerimise uuring: NMPA/FDA/EMA kolmikdeklaratsiooni kooskõlastrateegia

NMPA reguleerimissüsteem

Pärast enam kui 20 aastat kestnud arendustööd on NMPA viirusohutuse reguleeriv süsteem moodustanud suhteliselt tervikliku reguleeriva raamistiku. Põhidokumentide hulka kuuluvad: 2002. aasta "Tehnilised meetodid ja valideerimisjuhised viiruste eemaldamiseks/inaktiveerimiseks veretoodetest" (Sinopharm [2002] nr{4}}) kui varaseim erijuhenddokument; 2005. aasta "Bioloogiliste kudede ekstraktsioonisaaduste ja eukarüootsete rakkude ekspressioonitoodete viirusohutuse hindamise tehnilise läbivaatamise üldpõhimõtted" kui tehnilise ülevaate põhiraamistik; 2024. aasta "Tehnilised juhendid viiruse eemaldamise protsessiplatvormide valideerimiseks terapeutiliste rekombinantsete valgutoodete kliinilisteks uuringuteks (katsete rakendamine)" kui uuenduslik dokument, mis tutvustab esmakordselt platvormi valideerimise kontseptsiooni; ja Hiina farmakopöa 2025. aasta väljaande üldsätted 0238 "Bioloogiliste toodete viiruste ohutuskontroll". Väärib märkimist, et NMPA on selgelt öelnud, et see ühtlustub järk-järgult ICH Q5A (R2) ja 2024. aasta platvormi kontrollimise suunis peegeldab seda suundumust.

FDA reguleerimissüsteem

FDA's viral clearance verification requirements rely primarily on the following documents: ICH Q5A (R2) Guidelines, which FDA adopted as the Guidance for Industry in January 2024; USP Section < 1050.1 >, mis annab üldised{0}}taseme tehnilised juhised viiruse eemaldamise protseduuride kavandamise, hindamise ja iseloomustamise kohta; ja FDA iga kahe aasta järel toimuval viiruste eemaldamise sümpoosionil (viimati 2023. aastal), mis pakub tööstusele platvormi, et suhelda reguleerivate asutustega näost{2}}näkku-. FDA viirusetõrje kontrollimise lähenemisviisi märkimisväärne tunnus on see, et selle dokumentatsioonil, mida tuleb kaaluda, ja PDA töötubade tulemustel on suur mõju tööstuse praktikale.

EMA reguleerimissüsteem

EMA viirusohutust reguleeriv raamistik sisaldab CPMP/BWP/268/95 Guidelines for the Design of Viral Validation Studies (1996), mis on ühtlustatud ja ajakohastatud ich Q5A-ga; EMEA/CHMP/BWP/398498/2005 Kliinilistes uuringutes kasutatavate biotehnoloogiliste ravimite viirusohutuse hindamise juhised, mis selgitavad erinevate kliiniliste uuringute etappide viirusohutuse andmete nõudeid; ja Euroopa farmakopöa (Ph. Eur.) (peatükk 5.1.7 "Viiruseohutus"). EMA tähelepanuväärne tunnus on üksikasjalikud nõuded viiruse valideerimise uuringute statistiliseks käsitlemiseks ning viiruse tiitri statistilist hindamist ja redutseerimistegurite arvutamist käsitletakse konkreetselt dokumendi CPMP/BWP/268/95 lisas.

Viiruse valiku nõuete kooskõla näitamine

Tabel 1 Viirusevaliku nõuete võrdlus, mis on tähistatud kolme kohaga

Nagu on näha tabelist 1, on need kolm asukohta viiruse valiku põhiprintsiipide osas väga kooskõlas ja kõik nõuavad riski-põhist hindamist, et katta viirused, millel on erinevad füüsikalised ja keemilised omadused, nagu lipiidide/mitte{2}}lipiidide ümbrised, DNA/RNA ja suured/väikesed. See kõrge järjepidevuse tase annab kindla aluse ühtse indikatiivse viiruseprogrammi kavandamiseks, mis vastab kolme koha nõuetele.

Mudeli valideerimise nõuete järjepidevuse kitsendamine

Kõik kolm kohta nõuavad, et vähendatud mudel võiks kajastada tootmisprotsessi viiruse eemaldamise jõudlust ja olla protsessi põhiparameetrites järjepidev. Seda on üksikasjalikult kirjeldatud ICH Q5A (R2) jaotises 6.2.2. Kolme reguleeriva asutuse spetsiifilistes nõuetes on järgmised väikesed erinevused: FDA ja EMA panevad suuremat rõhku vähendatud mudeli lineaarse/mittelineaarse võimenduse teaduslikule demonstreerimisele; NMPA esitab platvormi kontrollimise juhistes täpsemad toote esituse hindamisnõuded vähendatud mudeli kontrollimiseks; ja EMA CPMP/BWP/268/95 lisas on toodud konkreetsed statistilised hindamismeetodid.

Inaktiveerimismehaanika kooskõla halvima seisukorra nõuetega

Kõik kolm kohta nõuavad, et inaktiveerimise kontrollimise uuringud peaksid hõlmama inaktiveerimismehaanika uuringuid. NMPA "Tehnilised meetodid ja valideerimisjuhised viiruste eemaldamiseks/inaktiveerimiseks veretoodetest" nõuab selgelt, et "tuleks uurida viiruse inaktiveerimise dünaamikat, sealhulgas viiruse inaktiveerimise kiirust ja inaktivatsioonikõverat". FDA rõhutas ka inaktiveerimise kineetiliste kõverate tähtsust inaktiveerimisprotsesside tõhususe hindamisel 2023. aasta viiruse eemaldamise sümpoosionil. Kõik kolm kohta nõuavad kinnitamist halvimatel-juhul, kuid NMPA loetleb halvima-juhtumi parameetrid üksikasjalikumalt platvormi kinnitamise juhistes.

LRV statistiliste arvutusmeetodite järjepidevus

Tabel 2 LRV statistiliste arvutusmeetodite võrdlus kolmes kohas

Need kolm kohta on LRV arvutusmeetodis täiesti kooskõlas ja kõik kasutavad log10 (N0/N) valemit. Peamine erinevus seisneb selles, et EMA-l on rangemad nõuded usaldusvahemiku hindamiseks (I ja II lisades on toodud üksikasjalikud statistilised meetodid), samas kui NMPA soovitab usaldusvahemike kasutamist, kuid ei kohusta neid.

ICH Q5A (R2) põhinev ühtne lahendus

Arvestades, et kolme koha reguleerivad asutused on vastu võtnud ICH Q5A (R2), on Q5A (R2) põhinõuetel põhineva ühtse kontrolliskeemi väljatöötamine kõige tõhusam viis kolme koha koordineerimise saavutamiseks. Siin on mõned soovitused.

Esiteks kasutatakse ühtset indikatiivsete viiruste kombinatsiooni. Soovitatav on sisaldada vähemalt järgmisi viiruseid: MVM või PPV (mitte-lipiidümbrisega väike viirus), PRV või HSV (lipiidkattega suur viirus), X-MuLV (retroviirusmudel), BVDV või VSV (lipiidümbrusega keskmine viirus) ja Reo-}keskmine viirus (nvelo-lipid virus). See kombinatsioon suudab täielikult katta ICH Q5A (R2) ja kolme reguleeriva asutuse direktiivi viirusenõuded.

Teiseks kasutage ühtset miniatuurset mudelikujundust. Veenduge, et vähendatud mudel esindab peamiste protsessiparameetrite kaubanduslikku tootmisprotsessi ja on täielikult valideeritud vastavalt Q5A (R2) nõuetele. Miniatuurse mudeli valideerimisel on soovitatav kaasata toote kvaliteedi atribuutide, peamiste protsessiparameetrite ja protsessi varieeruvuse võrdlus.

Kolmandaks võtke kasutusele ühtne statistilise analüüsi meetod. Kõigis valideerimisuuringutes on soovitatav arvutada LRV 95% usaldusvahemik, et see vastaks EMA kohustuslikele nõuetele ja NMPA/FDA soovitustele. Samas kasutatakse tõhususe hindamisel kõikehõlmavaid hindamismeetodeid, mitte ei tugine ühele lävele.

Modulaarne dokumentide kujundamise strateegia

In order to achieve the goal of adapting a report to three regional declarations, it is recommended to adopt a modular document design strategy: core modules (common parts) - including risk assessment reports, narrowed model description and validation data, virus removal verification results for each process step, statistical analysis reports, and overall virus safety evaluation. NMPA Supplemental Module - Includes a declaration form that meets the specific format requirements of the NMPA, a description of the comparison with the requirements of the Chinese Pharmacopoeia, and a description of the response to the NMPA-specific guidelines. FDA Supplemental Module - Includes FDA Guidance Statement of Suitability, Controlled Analysis of USP < 1050.1 >. EMA lisamoodul - Sisaldab täiendavaid materjale statistilise analüüsi jaoks, nagu on nõutud CPMP/BWP/268/95 lisas, juhiseid sammhaaval deklareerimiseks kliinilise uuringu etapis.

Kolme koha sobivust kontrollib platvorm

NMPA poolt 2024. aastal välja antud "Juhised viiruste kliirensi protsessiplatvormide valideerimiseks terapeutiliste rekombinantsete valgutoodete kliinilisteks uuringuteks (Trial)" on oluline verstapost kolme koha koordineerimisel. Juhistes on selgelt kirjas, et platvormi valideerimine on rakendatav imetajate rakkude abil toodetud terapeutiliste rekombinantsete valgutoodete kliinilistes uuringutes ning rakendusala hõlmab kolme protsessi: S/D inaktiveerimine, madala pH-ga inaktiveerimine ning viiruse pealtkuulamine ja filtreerimine. Kuigi suunis kehtib praegu ainult NMPA jurisdiktsioonide kohta, on selle tehnilised nõuded ICH Q5A (R2) väga kooskõlas, seega võib platvormi kontrolliskeemide kavandamisel kaaluda ühtlustatud tehnilisi standardeid.

Kuigi geeniteraapiatoodete puhul ei ole seda veel platvormi verifitseerimise kohaldamisalasse lisatud, on platvormi verifitseerimise kontseptsioonil "piisavate sisemiste eelteadmiste põhjal muude sarnaste toodete viirusetõrje toimivuse hindamine" võrdlusväärtus. ICH Q5A (R2) täieliku kasutuselevõtuga NMPA poolt eeldatakse, et platvormi valideerimise ulatus laieneb veelgi.

Diferentseeritud toimetulekustrateegiad

Järjepidevuse taotlemisel tuleb erilist tähelepanu pöörata järgmistele eristamisnõuetele:

Usaldusvahemiku nõuded: EMA määrab LRV jaoks 95% usaldusvahemiku, mis on soovitatav lisada vaikimisi ühtsesse protokolli, et vältida täiendavate uuringute vajadust. Kuigi NMPA lävi 4 logaritmiga suurem või sellega võrdne kehtib peamiselt veretoodete puhul, peaks see olema kavandatud tagama, et protsessi põhietappide kliirensiefekt ei oleks sellest tasemest madalam.

Inaktiveerimismehaanika uuring: NMPA nõuab selgesõnaliselt viiruse inaktiveerimise mehaanika uurimist, sealhulgas inaktiveerimiskiirust ja inaktiveerimiskõverat. NMPA spetsiifiliste nõuete täitmiseks on soovitatav lisada kõikide inaktiveerimisetappide valideerimisele mitmepunktilised proovivõtuskeemid. Testimisprotokollis tuleks arvesse võtta ka pimedate ülekande kolmanda põlvkonna NMPA nõudeid.

Suhtlemine edasi

Võttes arvesse viirusetõrje kontrollimise keerukust ja väikeseid erinevusi kolmes kohalikus määruses, on tungivalt soovitatav enne kontrolliplaani kindlaksmääramist täielikult suhelda erinevate reguleerivate asutustega: NMPA-ga saab suhelda Pre-IND koosolekul või CDE üldiste tehniliste konsultatsioonide kanalite kaudu ning eriti soovitatav on CDE-ga enne platvormi kinnitamist suhelda. Suhtlemine FDA-ga võib toimuda enne-IND või Pre-BLA koosolekut. EMA-ga saab suhelda teadusliku nõustamise protseduuri kaudu. Teatises soovitatakse keskenduda viirusevaliku näitamise ratsionaalsusele, mudelidisaini kitsendamise esinduslikkusele, halvimate tingimuste seadmise alustele ning konkreetsete toodete puhul erikaalutlustele.